Les plus anciennes peintures chrétiennes connues sont datées vers 240 et elles ornent la maison-église de Doura-Europos (Syrie) dont les vestiges ont été découverts par l’archéologie. À cette époque, le culte chrétien est interdit dans l’Empire romain : les chrétiens sont persécutés. Les images doivent donc être discrètes : la plupart sont des images-signes, c’est-à-dire des images issues du répertoire iconographique antique auxquelles est donné un sens chrétien. L’image du Bon Pasteur qui orne la salle baptismale de Doura-Europos en est un exemple : c’est un berger portant une brebis sur ses épaules (image ci-dessous). Les païens y reconnaissent Hermès criophore, quand les chrétiens y voient le Christ conduisant un fidèle au Paradis.
En 313, par l’édit de Milan, l’empereur Constantin autorise le culte chrétien. Dès lors, des scènes illustrant la Bible sont peintes dans les catacombes et sculptées sur les sarcophages. Elles illustrent des interventions divines de l’Ancien Testament (ex. Noé sauvé du Déluge) et des miracles du Christ (ex. résurrection de Lazare).
