Le réseau du Mississippi et de ses affluents structure tout l’ensemble du Middle West. Orienté Nord/Sud, le fleuve a d'abord servi de voie de pénétration et d’exploration du pays (par le Sud). Il est ensuite devenu obstacle à la colonisation s’effectuant d’Est en Ouest, frontière. La question de son franchissement a donc toujours été primordiale pour l’aménagement du territoire étatsunien.
Le Mississippi est maintenant une voie de navigation de première importance, encore plus depuis le creusement de canaux rejoignant les Grands Lacs. Le fleuve est entièrement aménagé : digues pour éviter les inondations, écluses pour la navigation. L’axe du Mississippi est vital pour le commerce des céréales et des pondéreux.
L’Ohio structure toute la région de Pittsburgh au confluent, donnant naissance à des villes comme Cincinnati ou Louisville.