Après trois échecs pour entrer au Conservatoire National de Paris, Dominique Blanc entre en 1980 au Cours Florent. Elle est intégrée dans la première Classe Libre de l’école où elle suit notamment l’enseignement de Francis Huster et de Pierre Romans. Remarquée par le metteur en scène Patrice Chéreau, elle est alors engagée en 1981 pour jouer aux côtés de Maria Casarès dans sa version théâtrale d’une durée de huit heures, Peer Gynt, drame poétique et philosophique en cinq actes, composé par le dramaturge norvégien Henrik Ibsen.
C’est le début de sa collaboration avec le metteur en scène qui lui propose ensuite des rôles aussi bien au théâtre qu’au cinéma. Ainsi ce dernier lui propose-t-il deux ans après, en 1983, le rôle de Djemila dans Les Paravents de Jean Genet au Théâtre Nanterre-Amandiers, avant de jouer sous sa direction au cinéma dans La Reine Margot en 1996, film dans lequel elle interprète Henriette de Nevers et pour lequel elle obtient un César de la meilleure actrice pour un second rôle. Elle entame, dès lors, en 1986 une carrière au cinéma parallèlement à celle menée au théâtre et à la télévision. Elle travaille, en effet, avec de grands réalisateurs (Wargnier, Bondy, Sautet, Chabrol, Malle, Ivory, Honoré), mais aussi en collaboration avec Nina Campaneez dans L’Allée du Roi, où elle incarne la dernière épouse de Louis XIV aux côtés de Didier Sandre, et À la recherche du temps perdu pour la télévision. Elle obtient un second César de la meilleure actrice pour le rôle de Catherine dans un autre film de Chéreau : Ceux qui m’aiment prendront le train en 1998, après avoir reçu le César de la meilleure actrice pour un second rôle dans Milou en mai (1991) de Louis Malle et Indochine, de R. Wargnier (1993). C’est pour sa prestation dans Stand-By de Roch Stéphanik dans lequel elle joue le rôle d’une prostituée, qu’elle obtient celui de la meilleure actrice en 2001.
