« La folie des êtres me fascine. L’humain, qu’il soit lumineux ou sombre, m’éblouit. », propos de Dominique Blanc dans un entretien accordé à Télérama en novembre 2022. La carrière de la comédienne au cinéma lui vaut de nombreuses récompenses pour la qualité de son interprétation. Mais c’est d’abord au théâtre, qui constitue sa formation initiale, qu’elle est remarquée à travers les différents rôles qu’elle interprète aux côtés de metteurs en scène de renom. Outre Patrice Chéreau qui la découvre dès 1981, elle joue au théâtre des Amandiers à partir de 1983 sous la direction de Pierre Romans, son professeur au Cours Florent, dans Tonio Kröger de Thomas Mann, de Luc Bondy dans Terre étrangère (1984) avec Michel Piccoli, puis au Théâtre National de Chaillot en collaboration avec Jean-Pierre Vincent (Le Mariage de Figaro en 1987), Antoine Vitez (Le Misanthrope en 1988, puis Anacaona en 1988) ou encore Déborah Warner pour Une maison de poupée d’Ibsen qui lui vaut en 1997 le Molière de la meilleure comédienne pour son rôle de Nora Helmer.
C’est en 2010 qu’elle obtient la consécration aux Molières en remportant le Prix de la meilleure comédienne pour son interprétation dans la Douleur de Marguerite Duras, mise en scène par Patrice Chéreau avant d’obtenir celui de la meilleure comédienne pour son rôle de Madame de Merteuil dans Les Liaisons dangereuses de Choderlos de Laclos, dirigée par Christine Letailleur en 2016. En 2003, elle poursuit sa collaboration avec Patrice Chéreau au théâtre dans une nouvelle version de Phèdre de Racine.
En 2016, elle entre à la Comédie-Française et, en 2021, en devient sociétaire. Elle y interprète plusieurs rôles : Agrippine dans Britannicus de Racine, mis en scène par Stéphane Braunschweig, Maria Vassilievna Voinitzkaia dans Vania, une adaptation d'Oncle Vania de Tchekhov, ou encore Helena Ekdhal, dans Fanny et Alexandre, une adaptation du film éponyme d'Ingmar Bergman, sous la direction de Julie Deliquet. Elle incarne également la Marquise dans Le Petit-Maître corrigé de Marivaux pour Clément Hervieu-Léger et la Marquise de Villeparisis dans Le Côté de Guermantes, une adaptation de l'œuvre de Marcel Proust, pour Christophe Honoré.
Lars Norén lui confie, en 2018, le rôle de B dans Poussière, tandis que Deborah Warner la choisit pour jouer le personnage de Marie dans sa mise en scène du Testament de Marie de Colm Tóibín en 2017.
En jouant les rôles du Rabbin Isidor Chemelwitz, d'Henry, d'Hannah Pitt, d'Ethel Rosenberg, d’Alexis Antédiluvianovitch Prelapsarianov et de l’Ange Asiatica dans la pièce Angels in America de Tony Kushner mise en scène par Arnaud Desplechin pour la Comédie-Française, elle remporte le Molière de la meilleure comédienne dans un second rôle en 2020.
